Di: Massimo Fantini, Director of Research and Development with a strong background in Cancer Immunotherapy, Immunology and Cancer Research
Una domanda ruvida per iniziare:
Perché il cancro resta una malattia difficile da trattare e non può certo essere affrontato con gli intrugli miracolosi promossi da molti cialtroni dentro e fuori dai social media?
Una review pubblicata sulla rivista Cell nel 2011 e poi aggiornata su Cancer Discovery nel 2022, ci riporta lo stato dell’arte dei tratti distintivi del cancro. Ci sono otto caratteristiche che le cellule tumorali acquisiscono durante la trasformazione da sane a maligne (processo chiamato cancerogenesi) e che permettono ai tumori maligni di proliferare senza controllo, di metastatizzare e di acquisire resistenza ai trattamenti che sono attualmente a disposizione.
1) Attivazione di segnali che sostengono la proliferazione cellulare a lungo
I tessuti normali posseggono dei meccanismi molecolari che controllano attentamente la crescita e divisione cellulare, garantendo un numero corretto di cellule che sono necessarie al mantenimento della normale architettura e funzione dei tessuti. Quando le cellule normali si trasformano in cellule tumorali, accumulano mutazioni che favoriscono l’alterazione di questi meccanismi molecolari.
Spesso queste mutazioni attivano alcuni tipi di geni, detti oncogeni, e questo causa un’attivazione incontrollata di segnali molecolari che, a loro volta, favoriscono e sostengono la proliferazione delle cellule tumorali in maniera incontrollata. Questo fenomeno non è reversibile e porta ad un’alterazione della normale architettura e funzione dei tessuti.
2) Soppressione dei segnali che controllano la crescita cellulare
Nei tessuti normali, la crescita cellulare viene controllata anche attraverso l’azione di alcuni specifici geni, detti geni onco-soppressori. Le cellule tumorali, oltre ad accumulare mutazioni che attivano i geni oncogeni, accumulano mutazioni che inattivano i geni onco-soppressori. I più canonici geni onco-soppressori disattivati sono RB e p53. Una delle caratteristiche molecolari di molti tipi di tumori maligni è la mutazione di questi geni, che porta alla loro disattivazione, favorendo la crescita incontrollata delle cellule tumorali.
3) Resistenza alla morte cellulare programmata
La morte cellulare programmata rappresenta un meccanismo cellulare che permette di eliminare cellule danneggiate (esempio con mutazioni o cellule infette) in un tessuto in modo da preservarne la sua funzione e architettura. Le cellule tumorali che accumulano mutazioni acquisiscono anche la capacità di inibire i processi molecolari che permetterebbero la loro eliminazione tramite morte cellulare programmata. Questo fenomeno permettere alle cellule tumorali di continuare a dividersi e ad accumulare sempre più mutazioni, rendendole man mano sempre più aggressive e fuori controllo.
4) Acquisizione dell’immortalità
Le cellule normali possono dividersi un numero di volte predefinito, poi vengono attivati dei meccanismi che le portano a morire. Uno dei principali meccanismi è l’accorciamento dei telomeri. Il telomero rappresenta la regione terminale di un cromosoma e ha la funzione di proteggere l’estremità del cromosoma stesso dal deterioramento.
Ad ogni divisione cellulare il telomero diventa sempre più corto. Quando il telomero è troppo corto o scompare si attivano meccanismi cellulari che portano quella determinata cellula a morte per morte cellulare programmata, in modo che venga sostituita da cellule più giovani prodotte dalle cellule staminali di ogni tessuto. Ne sono esempio il continuo ricambio delle cellule della pelle o dei globuli bianchi. Le cellule tumorali, invece, acquisiscono la capacità di replicarsi all’infinito e per questo vengono dette “immortali”.
Uno dei meccanismi che usano è quello di attivare un particolare enzima, detto telomerasi, che continua ad aggiungere segmenti di telomero ad ogni divisione cellulare. In questo modo, i telomeri delle cellule tumorali non si accorciano e questo fenomeno permette alla cellula tumorale di dividersi all’infinito e di non essere eliminata tramite morte cellulare programmata. Grazie anche ai fenomeni descritti ai punti 1-3, ogni cellula tumorale può generare infinite altre cellule tumorali in una divisione senza fine e senza controllo.
5) Inibizione del sistema immunitario
Normalmente, quando il nostro organismo si accorge che alcune cellule hanno acquisito le caratteristiche descritte nei punti 1-4 e iniziano a proliferare in maniera incontrollata, rilascia delle molecole che attivano il sistema immunitario indicendolo a inviare cellule che hanno il compito di riconoscere e distruggere selettivamente quelle maligne.
Questo processo, chiamato immunoediting, di solito permette al nostro sistema immunitario di distruggere le cellule tumorali e di impedire che progrediscano verso i punti 7-8. Purtroppo, alcune cellule tumorali acquisiscono caratteristiche che consentono loro di resistere all’azione del sistema immunitario e di sfuggire all’immunoediting.
Tra queste, la soppressione degli antigeni tumorali (proteine riconosciute dalle cellule del sistema immunitario in grado di scatenare una risposta immunitaria antitumorale) e il rilascio di molecole che inibiscono direttamente le cellule del sistema immunitario o inducono la proliferazione di cellule del sistema immunitario che inibiscono il sistema immunitario stesso. Questo fenomeno permette alle cellule tumorali di non essere eliminate dal sistema immunitario e di continuare a proliferare.
6) Promozione dell’infiammazione cronica
L’attivazione del sistema immunitario e di tutte le molecole rilasciate dal tumore a livello locale induce uno stato di infiammazione. Questo stato favorisce l’accumulo di molecole infiammatorie e di cellule del sistema immunitario nel tumore, che in teoria dovrebbero eliminare quelle tumorali. Purtroppo, queste ultime sfruttano questo processo a proprio vantaggio.
I segnali infiammatori di solito vengono spenti quando un pericolo è eliminato (vedi infezione) perché un’infiammazione attivata in maniera cronica favorisce fenomeni opposti a quelli sperati. Ed è proprio questo che le cellule tumorali fanno: messe sotto pressione del sistema immunitario, oltre a inibirlo direttamente, rilasciano molecole che sostengono uno stato infiammatorio cronico a livello del tumore.
Questo fenomeno trasforma alcune cellule del sistema immunitario da soldati che combattono contro il tumore a soldati che combattono per il tumore, oppure favorisce la progressiva perdita di funzione di altre cellule del sistema immunitario.
7) Induzione dell’angiogenesi
Quando le cellule tumorali passano indenni i punti 1-6, il tumore progredisce verso gli ultimi stadi. Le cellule tumorali, proliferando in maniera incontrollata, formano all’inizio una massa confinata nel tessuto di origine. Massa che cresce in maniera incontrollata e queste cellule per sopravvivere hanno bisogno di più ossigeno e nutrienti delle cellule normali. Come ottenerli? Le cellule tumorali rilasciano dei fattori che stimolano la formazione di nuovi vasi sanguigni all’interno e intorno alla massa tumorale.
In questo modo, la maggior presenza di tali vasi garantisce a queste cellule l’apporto di ossigeno e nutrienti di cui hanno bisogno. Per questo motivo, molto spesso, i tumori appaiono altamente vascolarizzati. Man mano che la massa tumorale cresce rilascia sempre più fattori che stimolano la formazione incontrollata di vasi sanguigni intorno e dentro il tumore, ma… c’è un grosso ma: la massa tumorale cresce di volume via via che aumentano le cellule tumorali, ma non può crescere all’infinito sia perché non avrebbe spazio sia perché spesso viene incapsulata per il tentativo di bloccarne la crescita. Questo fenomeno porterebbe alla morte del tumore a lungo andare. Come fanno, quindi le cellule tumorali a sopravvivere? Attraverso l’ottavo meccanismo…
8) Attivazione dell’invasione e del processo di metastatizzazione
Quando le cellule tumorali iniziano a soffrire nel tumore primario, attivano diversi meccanismi che gli permettono di evadere dalla sede primaria. Uno di questi è quello di attivare enzimi in grado di letteralmente “tagliare” le barriere che incapsulano il tumore primario, permettendogli di disseminarsi inizialmente fuori dal tumore primario a livello locale.
Successivamente, queste cellule tumorali acquisiscono la capacità di invadere i vasi sanguigni dello stesso organo in cui si trova il tumore primario, di invadere le stazioni linfatiche locali (esempio i linfonodi) e di formare noduli a distanza nello stesso organo in cui si trova il tumore primario. Questo processo viene definito metastatizzazione locale.
Nell’ultimo stadio, queste cellule tumorali acquisiscono caratteristiche sempre più aggressive che gli permettono di invadere il circolo sanguigno sistemico, di uscire dai linfonodi locali, di colonizzare altri linfonodi in altri distretti corporei e di formare altri noduli in organi o tessuti diversi da quello del tumore primario (metastatizzazione a distanza). Queste 8 caratteristiche coinvolgono centinaia di geni, proteine, molecole etc. La conoscenza di queste 8 caratteristiche ha permesso di mettere a punto delle terapie che hanno lo scopo di spegnere uno o più di questi 8 meccanismi. Alcuni tumori sono più sensibili a queste terapie, altri sono più resistenti.
Spesso la resistenza deriva dal fatto che spegnere uno, due o tre di questi meccanismi, attiva le cellule tumorali a produrre segnali che attivano queste 8 caratteristiche in maniera “alternativa” o spingono le cellule tumorali a potenziare uno o più di questi 8 meccanismi. Bloccare tutti insieme questi 8 meccanismi non è per nulla facile, ma nel tempo si sono messe a punto terapie sempre più sofisticate, efficaci, per trattare un numero sempre maggiore di tumori, anche agli ultimi stadi.
Quindi, se sentite qualcuno che vi dice che può curare il cancro in maniera certa con intrugli omeopatici, con altri che sono tossici, o con trattamenti che non hanno nessun riscontro scientifico nell’influenzare uno o più dei meccanismi descritti sopra, vuol dire solo una cosa: è un ciarlatano!
Che lo faccia in buona fede (perché non si occupa di cancro) o in malafede (perché vuole lucrare sulla paura delle persone) poco importa… Spesso, si crede ai ciarlatani perché non si conosce come si comporta il cancro.
Spero queste informazioni precise forniscano una piccola base per capire quali sono i meccanismi molecolari del cancro e che possa esservi utile per mettervi in guardia da chi vi fornisce terapie semplici e miracolose contro il cancro…
Come esercizio utile, si provi a chiedere a questi “santoni” se conoscono questi 8 meccanismi… se non li conoscono o tergiversano vuol dire che sono dei ciarlatani… Chiunque si occupi di cancro in maniera seria conosce benissimo questi meccanismi e non si permetterebbe mai di proporvi terapie miracolose basate su zero evidenze scientifiche o su studi clinici non solidi.
